Comparison of Prasugrel and Ticagrelor Loading Doses in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients
RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) Primary PCI Study
Guido Parodi, MD, PHD, Renato Valenti, MD, Benedetta Bellandi, MD, Angela Migliorini, MD, Rossella Marcucci, MD, Vincenzo Comito, MD, Nazario Carrabba, MD, Alberto Santini, MD, Gian Franco Gensini, MD, Rosanna Abbate, MD, David Antoniucci, MD Florence, Italy
OBJECTIVES: This study sought to compare the action of prasugrel and ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI). BACKGROUND: It has been documented that prasugrel and ticagrelor are able to provide effective platelet inhibition 2 h after a loading dose (LD). However, the pharmacodynamic measurements after prasugrel and ticagrelor LD have been provided by assessing only healthy volunteers or subjects with stable coronary artery disease. METHODS: Fifty patients with STEMI undergoing PPCI with bivalirudin monotherapy were randomized to receive 60 mg prasugrel LD (n = 25) or 180 mg ticagrelor LD (n = 25). Residual platelet reactivity was assessed by VerifyNow at baseline and 2, 4, 8, and 12 h after LD. RESULTS: Platelet reactivity units (PRU) 2 h after the LD (study primary endpoint) were 217 (12 to 279) and 275 (88 to 305) in the prasugrel and ticagrelor groups, respectively (p = NS), satisfying pre-specified noninferiority criteria. High residual platelet reactivity (HRPR) (PRU ≥240) was found in 44%and 60% of patients (p = 0.258) at 2 h. The mean time to achieve a PRU <240 was 3 ± 2 h and 5 ± 4 h in the prasugrel and ticagrelor groups, respectively. The independent predictors of HRPR at 2 h were morphine use (odds ratio: 5.29; 95% confidence interval: 1.44 to 19.49; p = 0.012) and baseline PRU value (odds ratio: 1.014; 95% confidence interval: 1.00 to 1.03; p = 0.046). CONCLUSIONS: In patients with STEMI, prasugrel showed to be noninferior as compared with ticagrelor in terms of residual platelet reactivity 2 h after the LD. The 2 drugs provide an effective platelet inhibition 2 h after the LD in only a half of patients, and at least 4 h are required to achieve an effective platelet inhibition in the majority of patients. Morphine use is associated with a delayed activity of these agents. (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs Study, NCT01510171).
Abbiamo parlato con uno degli autori del lavoro: Guido Parodi, cardiologo interventista della Dipartimento del cuore e dei vasi al Policlinico Ospedaliero Universitario di Careggi a Firenze.
Guido buongiorno e grazie di aver accettato il nostro invito
Buongiorno a tutti
Quali sono le implicazioni del vostro sudio per l’emergenza sanitaria preospedaliera.
Sicuramente la somministrazione dell’antiaggregante precocemente sul territorio ha un benefit sia in termini di flusso Timi all’arrivo in sala di emodinamica che di re-stenosi e di mortalità sul paziete con STEMI che viene sottoposto a PCI.
Quindi l’ASA somministrata dal medico d’emergenza a casa del paziente è ancora un cardine nella terapia dello STEMI
Direi di si, anzi i dati evidenziano una tendenziale preferenza per dosaggi alti e via di somministrazione rapida (Aceltisalicilato di Lisina ev ndr) come opzione migliore sull’inibizione della catena dell’acido arachidonico.
Parliamo ora dei nuovi antiaggreganti piastrinici. Ha un vantaggio la loro somministrazione in fase preospedaliera, e la doppia antiaggregazione già a casa del paziente è un’opzione valida e priva di rischi
Siamo ancora in attesa dei risultati dei due grossi trial (ACCOAST ed ATLANTIS ndr) che indagano questo aspetto, anche se le prime indiscrezioni rivelano come un aumento dei sanguinamenti maggiori abbia costituito un elemento limitante perlomeno per uno di essi. Sicuramente i nostri dati indicano come l’attività antipiastirnica, sia del Prasugrel che del Ticagrelor abbia bisogno di almeno 4 ore dalla LD (loading dose ndr) prima di raggiungere livelli efficaci
Concordi quindi che in attesa di dati certi sull’efficacia e la sicurezza dell’uso preospedaliero di questi nuovi antiaggreganti convenga concentrare le nostre energie sull’efficacia organizzativa e sulla riduzione dei tempi nel paziente con STEMI
Sicuramente la riduzione del tempo tra il FMC (first medical contact ndr) e l’arrivo del paziente alla porta dell’ospedale in questo momento garantisce un maggiore beneficio sull’outcome del paziente ed è quindi prioritario
Ho notato che tu escludi a priori il Clopidogrel dall’uso in emergenza. Confermi quindi quelli che sono le indicazioni della review apparsa sul JAMA lo scorso anno: nessun beneficio, tempi d’azione lunghi, aumento dei rischio sanguinamento non giustificato.
Assolutamente si, riserverei l’utilizzo del Clopidogrel solo in pazienti selezionati e ne sconsiglio l’uso routinario in emergenza.
Passiamo ora alle considerazioni sull’anticoagulante di scelta. Eparina non frazionata, a basso peso molecolare o cos’altro
L’eparina non frazionata (anche se di classe I B ndr) ha un suo ruolo visto il rapporto favorevolissimo tra impatto economico ed efficacia rispetto ad esempio alla Bivaluridina che ha costi estremamente elevati (attualmente non proponibili per la maggior parte dei sistemi d’emergenza ndr). Vorrei comunque puntualizzare come la via di somministrazione sottocutanea sia assolutamente da evitare; non ci permette infatti di misurare lo stato coagulativo del paziente che giunge in sala, e rende difficile un eventuale shift ad altri tipi di eparina che noi usiamo comunemente. Quindi eparina non frazionata, ma endovena ai dosaggi raccomandati dalle attuali linee guida.
Leggendo i risultati del vostro trial, tra essi noto al punto 4 come la morfina rallenti l’attività antipiastrinica sia del Ticagrelor che del Prasugrel. Ci puoi dire di più a proposito
La morfina nell’analisi statistica retrospettiva è risultato un fattore di regressione negativo riguardo ad uno degli end-point secondari (HRPR high residual platelet reactivity ndr). Il rallentamento della motilità gastrica ed il vomito possono essere le spiegazioni di tale effetto; bisogna comunque anche evidenziare che i pazienti che ricevono morfina sono quelli tendenzialmente più sofferenti con un livello di vasocostrizione già elevato e precedente la somministrazione dell’oppiaceo.
Quale atteggiamento consigli in funzione di tale osservazione riguardo all’analgesia del paziente STEMI, ed all’uso della morfina.
L’uso dei Nitrati (in aggiunta all’ASA ndr) come farmaco di primo impatto per l’analgesia potrebbe essere una scelta razionale che rimane nell’ambito delle evidenze attuali. Limiterei l’uso della Morfina ai casi di dolore refrattario a questo trattamento (obbligatorio l’uso di una scala di valutazione del dolore che ne permette il monitoraggio nel tempo ed il raggiungimento del target desiderato ndr) arginando così il numero di pazienti che ricevono oppiacei e rispettando allo stesso tempo il diritto all’analgesia
Un oppiode di sintesi, fentanyl o remifentanyl ad esempio, potrebbe essere a tuo parere un’alternativa valida
Non sono a conoscenza di dati in merito. Potrebbe essere uno spunto di studio ulteriore.
Infine una domanda che va oltre gli argomenti del trial ma che sta molto a cuore a tutti noi che lavoriamo sul territorio ed in emergenza in generale, e che riguarda anche voi cardiologi interventisti. I pazienti che recuperano un circolo sul territorio che tipo di priorità diagnostica dovrebbero avere una volta arrivati in DEA
A questo proposito non vi è dubbio, anche alla luce di dati oramai solidi e già recepiti della linee guida internazionali, che questi pazienti, a meno di una eziologia già chiaramente delineata in altro senso, penso al trauma all’evento neurologico ad esempio, dovrebbero di default effettuare uno studio coronarico per escludere cause ischemiche o predisponenti ad aritmie ipercinetiche ventricolari. In entrambi i casi la PCI rispettivamente o il posizionamento di un ICD porterebbero alla cura ed alla dimissione precoce.
Guido grazie e buon proseguimento del tuo lavoro
Grazie a voi tutti ed a presto.
Riassumiamo quindi i punti principali:
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In attesa di dati certi, e viste le deboli evidenze sull’utilità dei nuovi antiaggreganti piastrinici, il loro uso routinario in emergenza al di fuori dall’ospedale non è raccomandato.
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La somministrazione di ASA dovrebbe essere, ove possibile, effettuata per via e.v. ed a dosi piene.
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L’uso della Morfina come analgesico di primo impatto per il paziente con STEMI da sottoporre a PCI dovrebbe essere scoraggiato; l’uso della Morfina dovrebbe essere riservato ai pazienti con VAS che premane elevata nonostante la somministrazione di ASA e Nitrati ev.
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Tutti i pazienti con ROSC e con eziologia di ACR non già chiaramente delineata, dovrebbero effettuare uno studio coronarografico per escludere l’eziologia primitivamente ischemica o aritmica dell’arresto.
References:
Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study.
Parodi G,
Valenti R,
Bellandi B,
Migliorini A,
Marcucci R,
Comito V,
Carrabba N,
Santini A,
Gensini GF,
Abbate R,
Antoniucci D.
Department of Cardiology, Careggi Hospital, Florence, Italy. parodiguido@gmail.com
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Tag:acute coronary syndrome, antiaggreganti, antiplatelets, Cardiology, emergency, emergency medicine, medicine, Prasugrel, RAPID, SCA, sindromi coronariche acute, STEMI, Ticagrelor
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MEDEST 
Drug-to-drug interaction. New evidences on Morphine and delayed onset of action of antiplatelet agents.
8 MagA recently published article entitled “Chest pain relief in patients with acute myocardial infarction” (European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care April 22, 2015) address in a very well documentrd way the topic about drug-to-drug interactiono between morfine and antiplatelets agents in STEMI patients.
Guido Parodi, a lead interventional cardiologist in Cardiovascular and Thoracic Department of Careggi Hospital in Florence, (Italy) author of the article, highlights the fact that “despite the complete absence of rigorous studies designed to assess the impact of morphine administration in patients with AMI, clinical practice guidelines for the management of patients with STEMI strongly recommend the use of morphine for analgesia.”
As indicated in the article recent literature indicates an increased risk of mortality in STEMI patients treated with Morphine.
The analysis of CRUSADE registry in 2005 has shown how patients treated with morphine had a higher adjusted risk of death than patients not treated with morphine even after using a propensity score matching method. This is a non randomized trial and so influenced from potential bias, and the hypothesis that morphine was administered to higher-risk patients is also to be considered. But an additional potential explanation of morphine’s negative impact on AMI outcome may be related to drug-to-drug interactions.
Biologically a cause effect relation can be explained, because morphine inhibits gastric emptying, delaying absorption and so decreasing peak plasma levels of orally administered drugs in general and antiplatelet agents in this particular case.
This was very well demonstrated in a 2015 study from the same author “Morphine is associated with a delayed activity of oral antiplatelet agents in patients with ST elevation acute myocardial infarction undergoing primary PCI” (Parodi G, Bellandi B, Xanthopoulou I, et al. Circ Cardiovasc Interv Epub ahead of print January 2015) in whom the negative impact of morphine on platelet inhibition was not only limited to patients who vomited (patients with vomiting were excluded), but morphine-treated patients clearly showed higher residual platelet reactivity compared with patients who did not receive morphine.
In ATLANTIC Trial (Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, et al.; ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-elevation myocardial infarction. New Engl J Med 2014; 371: 1016–1027), STEMI patients who did not receive morphine had a significant improvement in the ECG-based primary end point (ST-segment resolution), reflecting better myocardial reperfusion,with a significant “p” value for interaction between morphine use and time of ticagrelor administration. Professor Montalescot one of the lead authors of this Trial noted:“Co-administration of morphine in the ambulance may have delayed ticagrelor’s onset of action. To what extent this interaction may have affected our results remains unknown at this stage.”
So what to do with analgesia strategy in STEMI patients?
Given the key importance of platelet inhibition in patients treated by PPCI for STEMI and the absence of data that may support a potential clinical benefit of morphine in patients with acute myocardial infarction, more caution should be used regarding morphine administration in STEMI patients, and a restricted morphine use seems to be reasonably recommended.
Morphine administration has to be reserved, as suggested in the article, just for level of pain ≥ 7 on the base of a numerical rating scale (NRS) related value.
Courtesely from Dott. Guido Parodi
For lower chest pain intensity (NRS ≤ 7) alternative strategies has to be persecuted.
The author indicates paracetamol (1 g) or aspirin (≥300 mg) as alternative of choice to reduce chest pain as well demonstrated in letterature.
It has also to be considered how first line agents, currently indicated from STEMI guidelines, as Beta- blocker and Nitrates are able to reduce AMI-related chest pain until the definitive pain relief effect obtained with myocardial mechanical reperfusion.
Bottom Line
The first impact to reduce chest pain has to be reserved to Nitrates or B-blockers (where all contraindications are excluded).
After this NRS has to be evaluated and the use of Morphine is indicated only for values above 7. For lower values Paracetamol or Aspirin are the agents of choice.
References
Parodi G. Chest pain relief in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015 Apr 22. pii: 2048872615584078. [Epub ahead of print] Review.PMID:25904757
Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al. Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: Results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart J 2005; 149: 1043–1049.
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Tag:ACS, acute coronary syndrome, clopidogrel, STEMI, Ticagrelor